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為什么AI進(jìn)醫(yī)療行業(yè)這么難?只因這6個核心問題

2018-05-06
關(guān)鍵詞: FDA AI CNDA

  進(jìn)入2018年,醫(yī)療人工智能行業(yè)的發(fā)展速度依舊迅猛。在第一季度,匯醫(yī)慧影、推想科技、深睿醫(yī)療、Airdoc、視見醫(yī)療等企業(yè)都宣布完成了新一輪的融資,金額幾乎都在億元級別。聯(lián)影也發(fā)布了自己的開放的智能AI平臺,全面滲透醫(yī)療AI領(lǐng)域。

  據(jù)了解,雖然行業(yè)發(fā)展迅猛,但是有個問題一直制約著行業(yè)的發(fā)展,那就是國內(nèi)還沒有一家公司的新一代醫(yī)療AI產(chǎn)品獲得醫(yī)療器械注冊證。這一方面是由于醫(yī)療AI作為一種全新的產(chǎn)品,擁有一定的智能,但是之前并無審批此類產(chǎn)品的經(jīng)驗和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫。另一方面,國內(nèi)醫(yī)療AI企業(yè)的產(chǎn)品還在打磨階段,醫(yī)療是一個嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男袠I(yè),事關(guān)民眾安全。

  值得說明的是,之前拿了認(rèn)證的產(chǎn)品大多是基于之前CAD產(chǎn)品審批方式獲得的,與最近流行的新一代醫(yī)療AI產(chǎn)品有些不同(本文探討新一代醫(yī)療人工智能產(chǎn)品)。

  沒有認(rèn)證就沒有市場準(zhǔn)入資質(zhì),雖然各個創(chuàng)業(yè)公司有自己合理合法的營收渠道和高額的融資,但是AI公司數(shù)據(jù)、人才、算力、運營成本昂貴,如果以醫(yī)療AI產(chǎn)品為主營業(yè)務(wù)的公司遲遲拿不到市場準(zhǔn)入資質(zhì),那公司的長遠(yuǎn)發(fā)展必將面臨挑戰(zhàn)。

  利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)研發(fā)的醫(yī)療AI產(chǎn)品為何拿不到認(rèn)證,問題出在哪里,獲得認(rèn)證還需要解決那些問題,各家醫(yī)療AI公司,監(jiān)管部門等機構(gòu)做了哪些準(zhǔn)備,中美的審批有何區(qū)別。動脈網(wǎng)試著去解開這些謎題。

  1、中國為什么不能像美國那樣發(fā)放認(rèn)證

  2018年4月初,FDA批準(zhǔn)通過了IDx公司研發(fā)的首個應(yīng)用于一線醫(yī)療的自主式人工智能診斷設(shè)備——IDx-DR 的軟件程序,它可以在無專業(yè)醫(yī)生參與的情況下,通過查看視網(wǎng)膜照片對糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)行診斷。

  動脈網(wǎng)了解到,這個看似簡單的診斷,IDx 卻整整走了21年。IDx 是一家專注于開發(fā)臨床自主診斷算法的公司,單就和 FDA 在如何評估系統(tǒng)并確保其準(zhǔn)確性和安全性方面的溝通,IDx就花了7年。

  西門子醫(yī)學(xué)影像分析首席專家周少華博士曾向記者介紹,美國的監(jiān)管體系是這樣的。

  FDA分三類監(jiān)管醫(yī)療設(shè)備,其根據(jù)是設(shè)備的可能使用及其給病人帶來的風(fēng)險。第一類class I是低風(fēng)險設(shè)備如醫(yī)用手套;第二類class II是中等風(fēng)險設(shè)備如CT機;第三類class III是最高風(fēng)險設(shè)備如支架。

  Al影像系統(tǒng)有兩種:computer-aided detection (CADe) 和 computer-assisted diagnostic (CADx) 。CADe 用于檢測不正常狀況abnormalities,而CADx評估疾病的存在與否,如疾病的嚴(yán)重性、分類或預(yù)測。

  FDA 對于監(jiān)管CADe軟件有很多經(jīng)驗,并提供510(k) 的指示標(biāo)準(zhǔn),如何做臨床表現(xiàn)評價。但是,F(xiàn)DA歷來把CADx系統(tǒng)作為class III。

  (510(k)文件是向FDA遞交的上市前申請文件,目的是證明申請上市的器械與不受上市前批準(zhǔn)(PMA)影響的合法上市器械同樣安全有效,即為等價器械(substantially equivalent)。申請者必須把申請上市的器械與現(xiàn)在美國市場上一種或多種相似器械對比,得出并且支持等價器械的結(jié)論。)

  但是據(jù)動脈網(wǎng)了解目前獲得FDA審批的醫(yī)療AI 產(chǎn)品多是走的class II。也就是說通過降低門檻來過審批。而中國從目前的情形來看是將新一代醫(yī)療AI定位為三類醫(yī)療器械,所以審批上會有不同。

  2、建議各家公司考慮認(rèn)證三類醫(yī)療器械

  匯醫(yī)慧影聯(lián)合創(chuàng)始人郭娜表示,美國近期批復(fù)的幾款A(yù)I產(chǎn)品全都是走的ClassII的認(rèn)證流程,通過跟傳統(tǒng)CDSS(臨床決策支持系統(tǒng))做等同對比證明安全有效性。中國藥監(jiān)局的法規(guī)相對來說更嚴(yán)格,對臨床評價的路徑控制非常嚴(yán)格,按目前法規(guī),基本上國內(nèi)的AI產(chǎn)品都得走臨床試驗這條評價路徑,耗時會比較長。目前藥監(jiān)局沒有發(fā)出這種降低審批標(biāo)準(zhǔn)的信號,按新的分類目錄,直接給出診斷治療建議的輔助決策軟件都屬于三類,如果僅僅給出量化數(shù)值,像骨密度,那就是按二類醫(yī)療器械來管理,市場上大部分的AI產(chǎn)品都屬于三類。

  雅森科技告訴動脈網(wǎng),雖然經(jīng)過近兩年的工作已取得了二類證,其仍在根據(jù)最新規(guī)定的變化在籌備三類證的許可。2017年9月4日,CFDA發(fā)布的新版《醫(yī)療器械分類目錄》醫(yī)用軟件中包含的輔助診斷,主要是針對之前已經(jīng)出現(xiàn)的輔助診斷產(chǎn)品,比如CAD系統(tǒng)等。但這類并不包含自動診斷系統(tǒng),對最近流行起來的人工智能軟件產(chǎn)品的界定并不完善。

  這個分類目錄是相關(guān)部門根據(jù)之前輔助診斷類產(chǎn)品的分類、審批、發(fā)證的經(jīng)驗和問題重新制定的。而對于新一代醫(yī)療人工智能產(chǎn)品,之前并沒有先例可尋。現(xiàn)階段雖然有人工智能公司申報藥監(jiān)局認(rèn)證,但是目前還沒有一家公司拿到三類醫(yī)療器械。

  動脈網(wǎng)從各家公司了解到,目前雅森、匯醫(yī)慧影、推想、深睿、Airdoc、依圖醫(yī)療等幾個大公司都在積極進(jìn)行三類醫(yī)療器械的申報。依圖醫(yī)療表示,他們的全產(chǎn)品矩陣都在做三類認(rèn)證。另外,Airdoc送檢了中國第一臺裝載待檢人工智能AI軟件的服務(wù)器。

  3、用于審批的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫正在逐步建立

  醫(yī)療人工智能產(chǎn)品沒有獲得審批的一部分原因是用于審批的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫還在建設(shè)中。

  由于各個地區(qū)、醫(yī)院的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)并不同。一家公司在北京兩家大醫(yī)院做的臨床實驗即使完美,但是并不代表產(chǎn)品可以在某縣級醫(yī)院中使用,甚至由于過擬合的現(xiàn)象,導(dǎo)致在其他醫(yī)院無法使用。而如何驗證醫(yī)療AI產(chǎn)品的魯棒性(普遍適應(yīng)性),建立標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫是現(xiàn)階段監(jiān)管部門正在做的事情。

  目前的標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫建設(shè)是按照病種進(jìn)行的。據(jù)中檢院官方微信發(fā)布的信息顯示,2018年3月26日,標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集(眼底部分)建設(shè)完成。肺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫建設(shè)方案也已經(jīng)定稿,近期就可以建設(shè)完成。

  動脈網(wǎng)與企業(yè)交流和統(tǒng)計了解到,目前行業(yè)內(nèi)有9家公司參與了標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。以肺影像為例,肺結(jié)節(jié)圖像數(shù)據(jù)采集將不少于5家醫(yī)院,每家企業(yè)2000張,圖像采集設(shè)備統(tǒng)一為GE,西門子等大廠商符合DICOM3.0協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)圖像,必須取得倫理委員會許可使用。采取二輪背對背主治醫(yī)師標(biāo)定方式。預(yù)計圖像數(shù)量超過1萬例。

  某從事眼底糖網(wǎng)病研究,并參與中檢院眼底數(shù)據(jù)庫建設(shè)的醫(yī)療AI公司告訴動脈網(wǎng),他們很快將拿到中檢院出具的注冊檢驗結(jié)果。

  參與標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫建設(shè)的第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科主任劉士遠(yuǎn)介紹,標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫建設(shè)為了保證公平性,使建立的數(shù)據(jù)庫能夠得到大多數(shù)企業(yè)和機構(gòu)的認(rèn)可,在建設(shè)過程中會遵循以下三個原則:

  第一是廣泛性,數(shù)據(jù)要來自全國各地不同的醫(yī)院,不能只局限于北上廣深這些大城市的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

  第二是兼容性,以肺部圖像為例,目前建立標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫的時候會考慮不同層厚的CT圖像,有5毫米圖像,也有1-2毫米圖像,甚至亞毫米圖像。

  第三是醫(yī)學(xué)圖像的標(biāo)記要標(biāo)準(zhǔn)化。劉士遠(yuǎn)教授表示,搜集一定數(shù)量的圖像并不難,難的是為數(shù)據(jù)打標(biāo)簽。從事標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)庫標(biāo)注的醫(yī)生都是從做過醫(yī)療AI研究的醫(yī)生中招募。招募以后按照標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)注方案對醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn),然后再去標(biāo)注。最終形成沒有公司痕跡、沒有機器痕跡的標(biāo)準(zhǔn)檢測數(shù)據(jù)庫。

  4、重新定義重大變更來解決快速迭代問題

  醫(yī)療AI產(chǎn)品面臨一個情況,就是產(chǎn)品性能,算法模型,應(yīng)用界面都會快速更新,這種情況下,傳統(tǒng)增項或者升級審批,顯然無法滿足行業(yè)的發(fā)展需要。

  如果新的認(rèn)證規(guī)則沒有出現(xiàn),按照傳統(tǒng)的審批流程,醫(yī)療影像AI產(chǎn)品迭代周期是3-5天,企業(yè)每周都要去政府機構(gòu)報備,企業(yè)和政府都會受不了。這種情況下難免會出現(xiàn)“偷懶”現(xiàn)象,企業(yè)雖然在不斷的更新系統(tǒng),但是不按照正規(guī)程序報備,這是行業(yè)不愿意看到的現(xiàn)象。

  華光創(chuàng)新(北京)技術(shù)服務(wù)有限公司副總經(jīng)理索娜告訴動脈網(wǎng),當(dāng)前的審批技術(shù)指導(dǎo)原則給出了一個明確的版本命名的舉例。一般命名為S、Y、Z、B四個代碼,S指重大增強,Y指輕微增強,Z指糾正更新和構(gòu)建,B指輕微的缺陷修補。如果是S、Y、Z發(fā)生變化,需要注冊的變更,如果是B發(fā)生變更,這是不需要修補的。企業(yè)可以依照這樣的規(guī)則,命名自己的表更,來適應(yīng)法規(guī)的要求,從而不被頻繁的變更所累。

  我們認(rèn)為,這個問題的核心是重大變更的定義。我們沿用重大變更需要報備的傳統(tǒng),但是把重大變更做一下規(guī)范。

  第一,數(shù)據(jù)庫的變更。如果產(chǎn)品的數(shù)據(jù)庫出現(xiàn)10%-20%(具體規(guī)范沒有出來以前這個數(shù)字尚不確定)的變更,那么研究結(jié)果出來以后,企業(yè)可以去相關(guān)部門報備,提出變更需求;

  第二,算法的變更。如果算法框架變化,那就可以提出變更請求。目前很多企業(yè)的算法都是基于開源的算法進(jìn)行優(yōu)化升級得到的,為了做好本地化也包含有一些前處理軟件等周邊系統(tǒng)。由于算法的變更很難量化,目前這一條還在商討之中。

  5、人工智能的技術(shù)黑箱問題有待進(jìn)一步商榷

  經(jīng)常在一些場合聽到,深度學(xué)習(xí)技術(shù)存在黑箱的嫌疑,輸入與輸出結(jié)果之間原因無法解釋,而按照科學(xué)論證的觀念,存在技術(shù)黑箱的話在認(rèn)證過程中會相對困難一些。

  目前國內(nèi)很多公司用的是國際上開源的技術(shù),國內(nèi)一些優(yōu)秀的人工智能公司是可以解釋其中的一些原理,一共用了多少層,每層在做什么。但是相當(dāng)一部分公司還不具備這樣的能力,這也可以從側(cè)面看到同行之間的一些差距。

  索娜表示,沒有建立審查指導(dǎo)原則的產(chǎn)品主要依靠主審人員個人的知識和監(jiān)管部門組成的專家委員會的經(jīng)驗知識對產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審評,主要審查產(chǎn)品安全性和可靠性。

  我們認(rèn)為,審批部門并不一定要特別在意這個問題,但是企業(yè)要做好回答的準(zhǔn)備。對于傳統(tǒng)的軟件系統(tǒng),質(zhì)監(jiān)部門也沒有要求必須把每一步都要講清楚,質(zhì)檢部門優(yōu)先考慮的是安全和有效。質(zhì)檢部門摸清技術(shù)原理是為了確定黑盒測試的方案,所以企業(yè)要知道如何回答相關(guān)問題。

  6、除了標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫外,還需要注意的幾個問題

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  是否可以考慮先上市后臨床

  目前大多數(shù)醫(yī)療人工智能公司的發(fā)展都卡在了審批這個地方。醫(yī)療軟件注冊審批的流程大概是這樣的:

  從這個流程圖,我們可以看到,在獲得藥監(jiān)局認(rèn)證之前,要先獲得體系認(rèn)證,體系認(rèn)證需要3-6個月。三類醫(yī)療器械認(rèn)證需要2-3年,在審批之前要等到標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫的建立,數(shù)據(jù)庫的建立需要一定的周期。

  以糖網(wǎng)為例,2017年12月24日,中檢院官方微信公眾號公布關(guān)于召開AI標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集(眼底部分)建設(shè)會議通知,2018年3月26日,中檢院官方微信公眾號公布,標(biāo)準(zhǔn)測試數(shù)據(jù)集(眼底部分)建設(shè)完成,一個病種共花費了3個月的時間。從中檢院的官微發(fā)布的信息推測,他們是按照病種進(jìn)行來建立數(shù)據(jù)庫,與 FDA 在如何評估系統(tǒng)并確保其準(zhǔn)確性和安全性方面的溝通,IDx就花了7年時間相比,審批部門的速度已經(jīng)非常快了(中間還有一個春節(jié))。

  但是每個公司涉及的病種一般在10個左右,算上臨床實驗的時間,審批的過程在3-4年的時間。這個過程是由于醫(yī)療和AI本身的嚴(yán)謹(jǐn)、安全性質(zhì)決定的,這是審批機構(gòu)和企業(yè)無法改變的現(xiàn)實。可是又有多少企業(yè)可以等待這么長時間呢?我們是否可以考慮一種新的市場準(zhǔn)入方式?

  為了企業(yè)和行業(yè)的持續(xù)發(fā)展,在保證安全性和穩(wěn)定性的前提下,是否可以學(xué)習(xí)藥企走先上市后臨床審批的方式,讓行業(yè)先發(fā)展起來。

  (廣義上講,藥物上市后所開展的所有臨床研究均稱為上市后研究,狹義講,上市后臨床研究是由生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)或社會團(tuán)體自行組織與藥品有關(guān)的應(yīng)用研究。)

  回顧性數(shù)據(jù)為臨床提供支持

  據(jù)了解,根據(jù)數(shù)據(jù)收集方式,我們可以將臨床研究分為前瞻性數(shù)據(jù)收集的研究和回顧性數(shù)據(jù)收集研究。所謂前瞻性數(shù)據(jù)收集的研究就是指預(yù)先制定研究方案,并且根據(jù)研究方案收集未來的數(shù)據(jù)。回顧性數(shù)據(jù)收集的研究則是指制定研究方案后,回顧性地收集過去的數(shù)據(jù)。換而言之,二者的區(qū)別主要在于到底手機的是將來的數(shù)據(jù)還是過去的數(shù)據(jù)。前瞻性數(shù)據(jù)收集研究的優(yōu)點是能較好地控制的數(shù)據(jù)質(zhì)量,研究的說服力強,缺點是研究產(chǎn)出周期較長,花費較高;回顧性數(shù)據(jù)收集研究的優(yōu)點是研究產(chǎn)出周期短,且花費極低。

  目前,我們走的是前瞻性研究,為了鼓勵行業(yè)發(fā)展,當(dāng)一些產(chǎn)品比如眼底、肺結(jié)節(jié)醫(yī)療AI產(chǎn)品獲批后,其他產(chǎn)品采用回顧性研究,為臨床提供支持,減少企業(yè)在臨床審批過程中的時間和費用。

  企業(yè)要多與監(jiān)管部門溝通

  醫(yī)療人工智能智能行業(yè)是一個新興行業(yè),很多規(guī)范沒有形成不可避免,很多企業(yè)也才剛剛成立2-3年的時間,大家也不必急功近利,醫(yī)療本就是一個慢行業(yè),企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)都要慢慢熟悉行業(yè)規(guī)則,這畢竟是前無古人的行業(yè)。

  在這個過程中,企業(yè)要積極與質(zhì)控部門聯(lián)系,雙方要深入溝通,互相了解需求,盡快做出成熟的方案,以便行政部門做決策。


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