都說“歲月是把殺豬刀”，讓年輕貌美的姑娘變成了滿臉皺紋的老太太，讓活蹦亂跳的小伙子變成了步履蹣跚的老頭子。隨著歲月流逝，我們的身體發(fā)生著怎樣的變化呢？我們是從什么時(shí)候開始變老的？人類能不能實(shí)現(xiàn)長生不老，永葆青春呢？這是千百年來人們不斷探索的奧秘。古有秦始皇、漢武帝等古代帝王通過尋仙、服用靈丹妙藥追求長生不老；現(xiàn)有諸多著名跨國公司投資抗衰老研究，比如谷歌投資15億美元成立了研究衰老的Calico公司。當(dāng)前，隨著人類預(yù)期壽命的延長，人口老齡化問題越來越嚴(yán)重，衰老相關(guān)的退行性疾病，包括阿爾茲海默氏癥，癌癥，帕金森病，糖尿病等的發(fā)病率也增加，抗衰老研究顯得愈加迫切。

　　衰老研究歷史和現(xiàn)狀

　　盡管幾千年來人們一直在追求長生不老，但是現(xiàn)代意義上的有關(guān)衰老的科學(xué)研究起始時(shí)間并不太長。關(guān)鍵的起始點(diǎn)是二十世紀(jì)三十年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，這說明衰老是一個(gè)可塑的過程。隨著新實(shí)驗(yàn)方法的出現(xiàn)，人們對于衰老現(xiàn)象從個(gè)體到細(xì)胞和分子層面都有了進(jìn)一步的認(rèn)識，科學(xué)家相繼提出了很多理論試圖解釋衰老。具有代表性的一些理論有：1957年George C。 Williams提出了拮抗基因多效性的衰老進(jìn)化理論，認(rèn)為進(jìn)化會選擇對生命早期發(fā)育和生長繁殖有利的基因突變，然而這些突變在生命晚期則會加速衰老。1961年Dr。 Hayflick發(fā)現(xiàn)細(xì)胞老化現(xiàn)象即細(xì)胞分裂具有極限并非永生，細(xì)胞經(jīng)過有限次數(shù)的分裂之后就進(jìn)入老化時(shí)期。人們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞每經(jīng)過一次有絲分裂，位于染色體末端的端粒會隨之變短一點(diǎn)，當(dāng)端粒長度縮短到一定界限的時(shí)候，細(xì)胞便停止分裂進(jìn)入老化階段，這就是衰老的端粒假說。二十世紀(jì)五十年代到八十年代科學(xué)家還提出了很多解釋衰老的理論，主要可以分為兩類：以自由基假說，DNA損傷累積以及細(xì)胞或組織磨損假說為代表的損傷/錯(cuò)誤累積理論，強(qiáng)調(diào)環(huán)境對分子或者細(xì)胞的侵蝕導(dǎo)致?lián)p傷的累積，進(jìn)而引起衰老，“就像機(jī)器用久了會壞”是一個(gè)不可控的過程；另一類是以免疫理論，內(nèi)分泌理論為代表的程序性衰老理論，認(rèn)為衰老就像發(fā)育過程一樣遵從一個(gè)程序性的生物學(xué)時(shí)間表，這個(gè)過程依賴于時(shí)序性的開啟或者關(guān)閉特定基因的表達(dá)來控制衰老速度。然而，這些理論通常只能解釋部分衰老現(xiàn)象。

　　二十世紀(jì)九十年代隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入基因時(shí)代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系。兩個(gè)里程碑式的工作是：1983年科學(xué)家Klass在模式動(dòng)物線蟲中鑒定出第一個(gè)長壽突變體，是一個(gè)叫age-1的基因突變將線蟲壽命延長了40%-60%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)令很多科學(xué)家非常驚訝，居然單個(gè)基因的突變就能改變壽命的長短。1993年加州大學(xué)舊金山分校的Cynthia Kenyon教授發(fā)現(xiàn)單個(gè)基因daf-2發(fā)生突變可以使線蟲壽命增加一倍，她提出了壽命受基因控制的理論。接下來的近三十年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了上百個(gè)長壽基因，這些基因構(gòu)成了細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜而有序的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。人們對于壽命的調(diào)控機(jī)制有了一定的認(rèn)識。

　　衰老也伴隨著行為和認(rèn)知功能的退化，延長壽命的同時(shí)能夠終生較好地保持各項(xiàng)生理功能（即健康長壽）是人類的美好愿望。過去人們認(rèn)為長壽和健康衰老密切關(guān)聯(lián)，但最近的一些研究結(jié)果表明二者可由不同機(jī)制調(diào)控。因此，延長壽命不再是抗衰老的唯一目標(biāo)。如果長壽而不能健康的老去，在風(fēng)燭殘年中維持體弱多病的生命，這對人們來說其實(shí)是種折磨。我們更希望老年時(shí)期的生活質(zhì)量得到改善，實(shí)現(xiàn)老而不衰。近年來健康衰老機(jī)理受到了越來越多的科學(xué)家的關(guān)注，但目前這方面的研究還很少。尋找有效途徑來延緩衰老過程中的行為能力和認(rèn)知功能退化已成為抗衰老研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

　　中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）蔡時(shí)青研究員成立實(shí)驗(yàn)室以后首先對長壽和行為退化這兩者的關(guān)系進(jìn)行了解析，發(fā)現(xiàn)一些長壽基因雖然能延長壽命，但并不一定能延緩動(dòng)物行為功能的退化。探討衰老相關(guān)行為退化機(jī)制，尋找實(shí)現(xiàn)健康衰老的方法成為了實(shí)驗(yàn)室明確的研究方向。第一篇工作同時(shí)還闡明了提高神經(jīng)遞質(zhì)可改善老年動(dòng)物行為能力，為以后從何入手研究行為退化的調(diào)控機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

　　之后他們以神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在衰老中的變化為衰老的標(biāo)記，一方面分析個(gè)體之間衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了一條新的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號通路調(diào)控衰老速度；該研究首次闡述了自然變異影響衰老相關(guān)行為功能退化的機(jī)制。另一方面綜合運(yùn)用線蟲和小鼠這兩種模式動(dòng)物以及人類大腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫，通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)新的抗衰老靶標(biāo)基因，闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制，為實(shí)現(xiàn)健康衰老提供了新的線索。這項(xiàng)工作于近日在線發(fā)表在Nature雜志上。

　　全基因組遺傳篩選發(fā)現(xiàn)新的潛在抗衰老基因

　　如何尋找調(diào)控行為退化的基因？生物學(xué)中為了研究一個(gè)基因能夠發(fā)揮什么功能，可以將這個(gè)基因從基因組中去除，觀察生物體會出現(xiàn)哪些異常，從而可以推測這個(gè)基因在生物體中起什么生理功能。當(dāng)我們想從成千上萬的基因中找到特定調(diào)控某個(gè)生理過程（如發(fā)育、衰老等）的基因時(shí)，遺傳學(xué)篩選就是一個(gè)非常重要且有效的方法，往往能起到意想不到的效果。在常用于遺傳學(xué)篩選的模式生物中，研究人員選用了線蟲作為研究對象，因?yàn)榫€蟲體型微小（身長僅1毫米），易于培養(yǎng)，遺傳背景清楚且便于遺傳操作，生命周期短，3.5天就可以發(fā)育成熟產(chǎn)生后代，整個(gè)生命周期大約就是21天。線蟲是研究衰老的重要模式生物，許多重要的調(diào)控壽命的信號通路都是首先在線蟲中發(fā)現(xiàn)的，且這些信號通路在哺乳動(dòng)物中也是保守的。

　　但即使是在線蟲中，檢測衰老過程中的行為變化也不是那么簡單的，需要通過繁復(fù)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測。有沒有一種衰老的生物學(xué)標(biāo)記，它易于追蹤，能反映行為功能退化且適合于大規(guī)模篩選呢？研究者們巧妙的化繁為簡，想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。神經(jīng)遞質(zhì)是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號傳遞的化學(xué)物質(zhì)，在衰老過程中神經(jīng)遞質(zhì)功能異常將導(dǎo)致行為功能退化。改善神經(jīng)遞質(zhì)功能可提高老年人的行為能力，如多巴胺信號隨衰老下降，提高多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)功能可提高老年人認(rèn)知功能。

　　蔡時(shí)青實(shí)驗(yàn)室早期的工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，線蟲中催化多巴胺合成的一個(gè)酶—多巴脫羧酶在衰老過程中表達(dá)量下降，導(dǎo)致多巴胺水平降低及相關(guān)的一些行為功能的退化。以此為線索，研究人員用熒光蛋白標(biāo)記多巴脫羧酶，以熒光強(qiáng)度指示衰老過程中多巴胺合成量的變化，通過反向遺傳學(xué)篩選（一種利用干擾RNA降低目標(biāo)基因功能的技術(shù)）逐個(gè)敲低線蟲基因組中的16000多個(gè)基因來尋找改善多巴胺功能，進(jìn)而提高老年動(dòng)物行為能力的基因。經(jīng)過幾輪重復(fù)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)篩選結(jié)果，作者最后找到59個(gè)候選基因，其中有10個(gè)已經(jīng)被報(bào)道與退行性疾病或者細(xì)胞老化有關(guān)，而其余49個(gè)則是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程。通過構(gòu)建這些候選基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)基因baz-2和set-6位于網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，且主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中。研究人員檢測線蟲行為發(fā)現(xiàn)缺失baz-2和set-6的突變線蟲的進(jìn)食能力等各項(xiàng)行為能力隨衰老退化的速度相比野生型線蟲要慢得多，同時(shí)它們還延長了壽命。這些結(jié)果說明這兩個(gè)基因是加速衰老的，降低這兩個(gè)基因的功能可以延緩衰老。研究人員很欣慰的看到設(shè)計(jì)的篩選系統(tǒng)是非常有效的，確實(shí)找到了抗衰老的潛在靶標(biāo)基因。

　　表觀遺傳相關(guān)的抗衰老靶基因調(diào)控線粒體功能

　　那么這兩個(gè)抗衰老靶基因是怎么調(diào)節(jié)衰老的呢？研究中通常最困難的不是發(fā)現(xiàn)一個(gè)生物學(xué)現(xiàn)象，而是研究現(xiàn)象背后的生物學(xué)機(jī)制。剛開始作者探索BAZ-2和SET-6調(diào)節(jié)衰老的分子機(jī)制時(shí)也沒有頭緒。通過序列分析，他們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因可能是表觀遺傳調(diào)控因子。于是，他們找到擅長低等真核生物表觀遺傳學(xué)研究的中科院上海巴斯德研究所江陸斌研究員的實(shí)驗(yàn)室合作。表觀遺傳調(diào)控不同于大家熟知的遺傳調(diào)控，是指在不改變基因DNA序列的情況下，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。江陸斌研究員自2012年建立實(shí)驗(yàn)室以來，通過表觀遺傳學(xué)研究手段在瘧疾致病機(jī)制研究中取得了多個(gè)重要突破。不但首創(chuàng)了單細(xì)胞真核寄生蟲表觀遺傳基因編輯技術(shù)，而且發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化酶PfSETvs與DNA解旋酶PfRecQ1是惡性瘧原蟲逃避人體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子。通過合作，他們首先證明了線蟲SET-6是一個(gè)組蛋白甲基化酶，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6之間存在相互作用。

　　隨后，他們采用多種高通量測序方法綜合分析，發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6通過調(diào)控線粒體功能相關(guān)基因的表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)它們的表達(dá)。由于線粒體是細(xì)胞代謝的主要場所，也是能量工廠，大量研究表明線粒體功能下降是組織功能退化的主要原因。通過檢測線蟲的線粒體功能，他們發(fā)現(xiàn)敲除baz-2和set-6基因確實(shí)可以提高線粒體功能，而且敲除這兩個(gè)基因延緩行為退化是通過提高線粒體功能而實(shí)現(xiàn)的。這些結(jié)果表明要實(shí)現(xiàn)老年個(gè)體行為功能的改善，需要激活線粒體的活力。探索抗衰老原因的過程非常艱難，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過幾年的通力合作，最后詳細(xì)闡明了這兩個(gè)全新的抗衰老靶基因的作用原理。

　　抗衰老靶基因調(diào)節(jié)小鼠認(rèn)知衰老

　　畢竟線蟲離人的親緣關(guān)系比較遠(yuǎn)，這兩個(gè)抗衰老靶基因在哺乳動(dòng)物中是否有相同的作用呢？隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，目前已有很多人類組織樣品基因表達(dá)的數(shù)據(jù)庫可提供給科學(xué)家進(jìn)行研究。作者充分利用這一資源，分析找到的這兩個(gè)新的抗衰老靶基因在衰老大腦中有什么樣的變化。有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)BAZ-2的人類同源蛋白BAZ2B表達(dá)量隨衰老增加。

　　為驗(yàn)證降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人員構(gòu)建了Baz2b基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期長，而且小鼠的生命周期長達(dá)三年，從開始構(gòu)建基因敲除小鼠，到去除背景突變，最后把小鼠培養(yǎng)到年老，三年的時(shí)間過去了。經(jīng)過了漫長的準(zhǔn)備階段，作者驚喜的發(fā)現(xiàn)降低小鼠Baz2b功能可以減緩小鼠隨年齡的體重增加。野生小鼠都會出現(xiàn)“中年發(fā)福”的現(xiàn)象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中保持更加“苗條”的身材。更重要的是，行為檢測的結(jié)果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認(rèn)知能力。說明BAZ2B在哺乳動(dòng)物中也同樣調(diào)控衰老進(jìn)程，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因。

　　對治療神經(jīng)退行性疾病的提示

　　大量研究表明線粒體功能缺陷在阿爾茲海默氏癥疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。阿爾茲海默氏癥，也就是我們通常所說的老年癡呆是引起老年人認(rèn)知障礙的頭號殺手，85歲以上的老年人中有一半可能患老年癡呆，而且目前沒有藥物能有效治療這一疾病。由于BAZ2B和SET-6的人類同源蛋白EHMT1保守地調(diào)控了線粒體功能，因此，作者還探索了這兩個(gè)抗衰老靶基因在阿爾茲海默氏癥中的變化。他們發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默氏癥病人的大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達(dá)量與疾病進(jìn)程呈正相關(guān)，和關(guān)鍵線粒體蛋白的表達(dá)量則呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達(dá)增加可能是導(dǎo)致阿爾茲海默氏癥線粒體功能缺陷的重要原因，并在阿爾茲海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

　　總之，該工作通過全基因組篩選，發(fā)現(xiàn)一系列潛在調(diào)控行為退化的基因，并鑒定出兩個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨礙健康衰老，降低這兩個(gè)基因的功能可以提高線粒體功能進(jìn)而改善認(rèn)知衰老。

　　新發(fā)現(xiàn)的意義

　　衰老是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，老年性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展在衰老大腦的分子細(xì)胞環(huán)境中進(jìn)行，理解大腦衰老的調(diào)控機(jī)制對防治這些疾病至關(guān)重要。

　　該工作通過全基因組篩選，首次展示了一個(gè)廣泛的調(diào)控衰老相關(guān)行為退化的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)一系列潛在調(diào)控行為退化的基因，并鑒定出兩個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨礙健康衰老，降低這兩個(gè)基因的功能可以提高線粒體功能進(jìn)而改善認(rèn)知衰老。該研究闡明了BAZ2B在認(rèn)知衰老中的作用，發(fā)現(xiàn)了BAZ2B這個(gè)全新的抗衰老基因靶標(biāo)。

　　該工作還結(jié)合多種模式動(dòng)物，從多層面闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制，為今后更加全面的理解健康衰老的機(jī)制打下了良好基礎(chǔ)；該研究為大腦衰老的機(jī)制提供了新的解釋，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據(jù)和作用靶標(biāo)。