與傳統(tǒng)的自我血糖監(jiān)測系統(tǒng)（SBGMS）相比，連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）在糖尿病管理中越來越受歡迎。市場上現(xiàn)有的連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)根據(jù)其工作原理可分為兩類，分別為使用壽命為幾周的針型系統(tǒng)（例如：基于酶的Freestyle Libre）和使用壽命為幾個(gè)月的植入式系統(tǒng)（例如：基于熒光的Senseonics）。
據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，為了克服現(xiàn)有的針型和植入式連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的缺陷，來自韓國國力蔚山科學(xué)技術(shù)院（Ulsan NaTIonal InsTItute of Science and Technology）以及國立首爾大學(xué)（Seoul NaTIonal University）的研究人員提出了一種基于電磁的替代性傳感器方案。據(jù)悉，所提出的傳感器可以皮下植入，并能夠跟蹤由于血糖水平（BGL）變化而引起的介電常數(shù)的微小變化。
首先，研究人員利用全波電磁仿真軟件“CST Microwave Studio”對傳感器進(jìn)行了設(shè)計(jì)和仿真。隨后，考慮到其在類似于肌肉和脂肪等組成的生物環(huán)境中的應(yīng)用，在ISM頻段（由各國政府向工業(yè)、科學(xué)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)開放的無線電通信頻段）內(nèi)，研究人員對該傳感器的靈敏度進(jìn)行了最大程度的優(yōu)化（在該項(xiàng)研究中，靈敏度定義為傳感器周圍材料介電常數(shù)的微小變化所引起的傳感器諧振頻率的變化）。這項(xiàng)研究提出的植入式傳感器如圖1b所示。圖1c展示的是植入式傳感器尺寸與硬幣尺寸的對照。據(jù)悉，該傳感器直徑只有4毫米，因而足夠緊湊，適合皮下植入。圖1d顯示了傳感器諧振頻率隨血糖水平趨勢的變化。
圖1 基于電磁（EM）的皮下植入式葡萄糖傳感器。（a）基于電磁的植入式傳感器對血糖水平進(jìn)行追蹤的示意圖：（1）毛細(xì)血管；（2）電磁傳感器；（3）真皮；（4）皮下脂肪；（5）肌肉組織。（b）所提出的植入式傳感器示意圖。（c）傳感器尺寸（15mm × Φ4mm）與硬幣尺寸的對照。（d）傳感器諧振頻率趨勢及相應(yīng)的血糖水平變化。
接著，研究人員將傳感器分別植入豬和比格犬體內(nèi)，并進(jìn)行了靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）和時(shí)長達(dá)52h的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）。此外，研究人員還開發(fā)了一個(gè)獨(dú)立的傳感器接口電路板和移動應(yīng)用程序，可以在對傳感器性能進(jìn)行長期評估的過程中，連續(xù)測量傳感器的諧振頻率。同時(shí)，研究人員采用了線性回歸和卡爾曼濾波等數(shù)據(jù)處理算法來去除傳感器讀數(shù)中的波動和高頻噪聲，并計(jì)算了平均絕對相對誤差（MARD）和回歸相關(guān)系數(shù)，驗(yàn)證了傳感器實(shí)時(shí)跟蹤血糖水平的能力。
圖2 在豬身上進(jìn)行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）的結(jié)果。（a）傳感器植入和濾波后的初始諧振頻率響應(yīng)：（i）手術(shù)進(jìn)行傳感器植入；（ii）初始諧振頻率監(jiān)測；（iii）諧振頻率漂移；（iv）注射磷酸鹽緩沖生理鹽水（PBS）；（v）諧振頻率漂移飽和。（b）注射葡萄糖溶液后傳感器的諧振頻率響應(yīng)：（i）注射葡萄糖溶液以及由此引起的傳感器諧振；（ii）諧振頻率達(dá)到峰值；（iii）諧振頻率跟隨血糖水平緩慢下降；（iv）諧振頻率恢復(fù)到初始血糖對應(yīng)的水平，以及試驗(yàn)過程中體溫的變化。（c）關(guān)于血糖水平的S11參數(shù)（輸入回波損耗）和（d）S22參數(shù)（輸出回波損耗）。
圖3 在比格犬身上進(jìn)行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）的結(jié)果。（a）傳感器諧振頻率隨實(shí)時(shí)血糖水平的變化：（i）注射葡萄糖溶液前的傳感器諧振頻率；（ii）注射葡萄糖溶液后的傳感器諧振頻率；（iii）諧振頻率峰值；（iv）諧振頻率隨血糖水平下降；（v）諧振頻率不隨血糖水平變化而變化以及體溫監(jiān)測結(jié)果。（b）傳感器的S11參數(shù)（輸入回波損耗）和（c）S22參數(shù)（輸出回波損耗）及相應(yīng)的血糖水平。
圖4 基于傳感器和接口板的比格犬口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）。（a）所提出的傳感器和接口電路板（Android應(yīng)用程序使用藍(lán)牙、微控制單元（MCU）控制器、用于射頻（RF）生成和輸入到傳感器的鎖相環(huán)（PLL）接收傳感器信息）；接口板主要由三個(gè)部分組成：電源管理部分（穩(wěn)壓器，LDO）、射頻部分（PLL、寬帶耦合器、包絡(luò)檢波器）以及數(shù)字元件（模擬轉(zhuǎn)換器（ADC）以及MCU）。（b）OGTT（試驗(yàn)對象為喂食葡萄糖溶液的比格犬）：（1）葡萄糖溶液；（2）接口板；（3）電池。（c）OGTT第1天：（i）喂食時(shí)血糖水平和傳感器諧振頻率的變化趨勢；（ii）首次口服葡萄糖溶液；（iii）具有時(shí)滯的最大血糖水平和相應(yīng)的傳感器諧振頻率；（iv）傳感器諧振頻率隨著血糖水平的減小而減小。（d）OGTT第2天：（v）第二次口服葡萄糖溶液；（vi）具有時(shí)滯的最大血糖水平和對應(yīng)的傳感器諧振頻率；（vii）傳感器諧振頻率隨著血糖水平的減小而減小。
綜上所述，該研究所開發(fā)的傳感器并不直接從血液或間質(zhì)液（ISF）中檢測或跟蹤葡萄糖分子。其原理為，當(dāng)血糖水平變化時(shí)，傳感器的諧振頻率隨著ISF介電常數(shù)的變化而變化，因而，通過傳感器諧振頻率的監(jiān)測即可實(shí)現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測。此外，該傳感器需要設(shè)置參考點(diǎn)或校準(zhǔn)點(diǎn)，以跟蹤血糖的變化趨勢。因此，需要通過自我血糖監(jiān)測（SBGM）進(jìn)行每天一次的校準(zhǔn)，并設(shè)置傳感器的參考諧振頻率點(diǎn)，然后便可以實(shí)現(xiàn)血糖監(jiān)測。此外，該研究還建立了傳感器諧振頻率與血糖水平之間的線性回歸模型，實(shí)現(xiàn)了諧振頻率與血糖水平的映射。同時(shí)，通過將傳感器植入處于控制環(huán)境的豬和比格犬體內(nèi)，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)的初步概念驗(yàn)證。在豬和比格犬體內(nèi)進(jìn)行的IVGTT和OGTT試驗(yàn)結(jié)果顯示，傳感器諧振頻率與血糖水平之間存在良好的相關(guān)性。此外，所開發(fā)的傳感器接口模塊能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)測量，并可以使用Android移動應(yīng)用程序可視化實(shí)時(shí)傳感數(shù)據(jù)。然而，對于實(shí)際的傳感器植入，還必須考慮其封裝的生物兼容性和長期應(yīng)用的異物反應(yīng)（FBR）。因而，研究人員正在著手對傳感器接口系統(tǒng)進(jìn)行開發(fā)上的優(yōu)化。
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